شکست دارویی که قرار بود انقلابی در درمان کلسترول باشد
پزشکان به چند داروی جدید برای کاهش شدید سطح لیپوپروتئین(a) امید داشتند. مولکولی که یکی از عوامل مهم خطر بیماری‌های قلبی‌عروقی محسوب می‌شود. اما شکست یکی از آزمایش‌های بالینی بزرگ، پرسش‌های تازه‌ای را مطرح کرده است.
در اوایل ماه سپتامبر، شرکت داروسازی بزرگ نوارتیس (Novartis) بیانیه‌ای مطبوعاتی منتشر کرد که موجی از شوک را در جامعه متخصصان قلب و عروق به راه انداخت. دارویی به نام «پلاکارسن» (Pelacarsen) که زمانی یکی از گزینه‌های احتمالی برای تبدیل شدن به یک داروی پرفروش و بسیار موفق محسوب می‌شد، در کاهش خطر مشکلات قلبی و سکته مغزی در افراد مبتلا به بیماری‌های قلبی و عروقی زمینه‌ای شکست خورده بود.
به نقل از نیچر، میشل اودونوهو، متخصص قلب در بیمارستان بریگهام و زنان در بوستون ایالت ماساچوست، می‌گوید واکنش اولیه‌اش به شنیدن این خبر «نوعی ناباوری» بوده است. پلاکارسن سطح نوعی مولکول حامل کلسترول به نام لیپوپروتئین(a) را کاهش می‌دهد که اغلب با نام اختصاری Lp(a) شناخته می‌شود.
مانند لیپوپروتئین با چگالی پایین یا LDL، بالا بودن سطح Lp(a) نیز خطر حمله قلبی و سایر مشکلات قلبی را افزایش می‌دهد. اما برخلاف LDL که گاهی از آن با عنوان کلسترول بد یاد می‌شود، سطح Lp(a) عمدتا تحت تاثیر ژنتیک قرار دارد، نه سبک زندگی. بنابراین، حدود یک نفر از هر پنج نفری که سطح بالایی از Lp(a) دارند، نمی‌توانند با تغییر رژیم غذایی و ورزش، میزان آن را کاهش دهند.
از سوی دیگر، اگرچه افراد می‌توانند با استفاده از استاتین‌ها و سایر داروها سطح LDL خود را پایین بیاورند، تاکنون هیچ داروی تاییدشده‌ای وجود ندارد که بتواند سطح Lp(a) را به میزان قابل‌توجهی کاهش دهد.
به همین دلیل، متخصصان قلب و عروق به پلاکارسن و چند داروی دیگر که برای کاهش Lp(a) طراحی شده‌اند و اکنون در مراحل پایانی آزمایش‌های بالینی قرار دارند، امید زیادی بسته بودند.
اودونوهو که یکی از پژوهشگران حاضر در یکی از این آزمایش‌ها است، می‌گوید: طی چند سال گذشته، Lp(a) به یکی از موضوعات اصلی بحث در جامعه متخصصان قلب و عروق تبدیل شده است؛ بخشی از این توجه نیز به دلیل هیجان و امیدواری زیادی است که پیرامون این درمان‌ها وجود داشته است.
این داروها می‌توانند سطح Lp(a) را تا ۸۰ درصد یا حتی بیشتر کاهش دهند. بنابراین، تنها چیزی که پژوهشگران باید اثبات می‌کردند این بود که چنین کاهشی واقعا به بهبود پیامدهای بالینی منجر می‌شود؛ یعنی کاهش مرگ‌ومیر ناشی از بیماری‌های قلبی، حملات قلبی، سکته‌های مغزی و جراحی‌های اورژانسی بای‌پس قلب. اما هنوز مشخص نیست چرا آزمایش بالینی موسوم به Lp(a)HORIZON با شکست مواجه شده است.
شرکت نوارتیس جزئیات چندانی در بیانیه خود ارائه نکرد. این شرکت اعلام کرد که پلاکارسن توانسته سطح Lp(a) را کاهش دهد، اما این کاهش به کم شدن تعداد حوادث قلبی و عروقی منجر نشده است.
این شکست مهم باعث شده متخصصان قلب و عروق درباره دانسته‌های خود از ارتباط میان Lp(a) و مشکلات جدی قلبی و عروقی تردید کنند. همچنین این پرسش مطرح شده است که آیا سایر داروهای کاهنده Lp(a) نیز به سرنوشت مشابهی دچار خواهند شد یا خیر.
شرکت‌های داروسازی آمریکایی آمجن (Amgen) و الای لیلی (Eli Lilly) نیز آزمایش‌های بالینی گسترده‌ای را برای بررسی داروهایی آغاز کرده‌اند که با روشی متفاوت، Lp(a) را هدف قرار می‌دهند.
هارپریت باتیا، متخصص قلب در دانشگاه کالیفرنیا، سن‌دیگو، می‌گوید: امیدوار بودیم این اتفاق نخستین گام برای ورود به حوزه درمانی کاملا جدید و گسترده‌ای باشد.
اکنون او و دیگر پژوهشگران منتظر انتشار جزئیات بیشتر آزمایش نوارتیس و نتایج سایر مطالعات هستند تا مشخص شود آیا همچنان می‌توان به آینده روش‌های درمانی مبتنی بر کاهش Lp(a) امیدوار بود یا خیر.
کلسترولی مرموز
هر دو مولکول Lp(a) و LDL کلسترول را حمل می‌کنند؛ ماده‌ای چرب که عمدتا در کبد تولید می‌شود.
بدن برای عملکرد طبیعی خود به کلسترول نیاز دارد، اما زمانی که سطح آن بیش از حد بالا می‌رود، ممکن است در دیواره سرخرگ‌ها رسوب کند و پلاک‌های سختی تشکیل دهد. این فرایند که تصلب شرایین یا آترواسکلروز (Atherosclerosis) نام دارد، می‌تواند باعث شود پلاک‌ها آن قدر بزرگ شوند که جریان خون را مسدود کنند یا با پاره شدن آن‌ها، لخته‌های خونی شکل بگیرد؛ لخته‌هایی که ممکن است به حمله قلبی منجر شوند.
مطالعات متعدد نشان داده‌اند افرادی که سطح Lp(a) بالاتری دارند، در مقایسه با افراد دارای سطح پایین‌تر، بیشتر در معرض حوادث قلبی و عروقی مانند حمله قلبی، مشکلات دریچه‌های قلب و نارسایی قلبی قرار دارند.
همچنین طی ۳۰ سال گذشته، داده‌های ژنتیکی این فرضیه را تقویت کرده‌اند که Lp(a) صرفا یک نشانگر برای پیش‌بینی خطر بیماری نیست، بلکه خودش نیز در ایجاد این خطر نقش مستقیم دارد.
بورگه نوردستگارد، متخصص قلب در دانشگاه کپنهاگ و رئیس انجمن اروپایی آترواسکلروز در شهر گوتنبرگ سوئد، می‌گوید: از نظر ژنتیکی، فکر نمی‌کنم بتوان شواهدی بهتر از این برای اثبات مناسب بودن Lp(a) به عنوان هدفی برای تولید دارو پیدا کرد.
از نظر ساختار، Lp(a) تفاوت چندانی با LDL ندارد. هر دو در اصل ذراتی از چربی هستند که پروتئینی به نام آپولیپوپروتئین B آن‌ها را احاطه کرده است. هر دو نیز در کبد تولید می‌شوند.
با این حال، یک تفاوت اساسی میان آن‌ها وجود دارد: Lp(a) دنباله‌ای دارد که از پروتئینی به نام آپولیپوپروتئین(a) تشکیل شده است. این دنباله از بخش‌هایی حلقه‌مانند تشکیل شده که «کرینگل» (Kringle) نام دارند؛ نامی که از نوعی شیرینی پیچ‌خورده اسکاندیناویایی گرفته شده است.
سطح Lp(a) تا حدی به تعداد نسخه‌های نوع خاصی از کرینگل بستگی دارد که در ژن مسئول تولید آپولیپوپروتئین(a) رمزگذاری شده‌اند.
افراد ممکن است از یک تا بیش از ۴۰ نسخه از این بخش‌ها را داشته باشند. هرچه تعداد نسخه‌ها کمتر باشد، اندازه ذره کوچک‌تر و سطح Lp(a) بالاتر خواهد بود. دلیل این مسئله آن است که به نظر می‌رسد سلول‌های کبدی در تولید و ترشح ذرات کوچک‌تر عملکرد آسان‌تری دارند. پژوهشگران همچنان در تلاش‌اند تا بفهمند این تفاوت ساختاری چه تاثیری بر عملکرد این مولکول و نقش آن در بیماری‌های قلبی و عروقی دارد.
به ازای هر ذره، Lp(a) حدود ۶ برابر بیشتر از LDL با خطر بیماری‌های قلبی و عروقی ارتباط دارد. این موضوع ممکن است به این دلیل باشد که Lp(a) در رسوب دادن کلسترول در دیواره سرخرگ‌ها موثرتر است یا اینکه التهاب بیشتری ایجاد می‌کند؛ فرایندی که می‌تواند به تشکیل پلاک‌های عروقی کمک کند.
اما نوردستگارد معتقد است نقش اصلی Lp(a) بیشتر به تأثیر آن بر فرایند لخته شدن خون مربوط می‌شود. به گفته او، دنباله این مولکول ممکن است تجزیه و از بین رفتن لخته‌های خونی را برای بدن دشوارتر کند و در نتیجه، انسدادهای بزرگ‌تری در رگ‌ها به وجود بیاید. بسیاری از کشورها توصیه می‌کنند بزرگسالان دست‌کم یک بار سطح Lp(a) خون خود را اندازه‌گیری کنند.
انجمن‌های اروپایی آترواسکلروز و قلب و عروق نخستین بار در سال ۲۰۱۹ توصیه کردند پزشکان سطح این مولکول را در بیماران بررسی کنند. در اوایل سال جاری میلادی نیز متخصصان در آمریکا به توصیه مشابهی رسیدند.
از آنجا که هنوز هیچ درمان تایید شده‌ای برای کاهش Lp(a) وجود ندارد، روش استاندارد مراقبت از افرادی که سطح بالایی از این مولکول دارند، کنترل جدی‌تر سایر عوامل خطر بیماری‌های قلبی و عروقی است.
البته بالا بودن سطح Lp(a) همیشه به بروز مشکل منجر نمی‌شود. باتیا می‌گوید گاهی اوقات افراد سالمندی وجود دارند که سطح Lp(a) خونشان بالا است، اما هرگز دچار هیچ حادثه قلبی و عروقی نشده‌اند.
او می‌گوید: گاهی حتی زمانی که با روش‌های تصویربرداری بررسی می‌کنیم، هیچ پلاکی هم مشاهده نمی‌شود. شاید مسئله به مجموعه کلی عوامل خطر مربوط باشد و Lp(a) تنها یکی از قطعات این پازل بزرگ‌تر باشد.
پرسش‌های بی‌پاسخ
هنوز برای اعلام دلیل قطعی شکست مطالعه Lp(a)HORIZON زود است. بیانیه مطبوعاتی نوارتیس اطلاعات چندانی در این زمینه ارائه نکرد. این شرکت تنها اعلام کرد که پلاکارسن توانسته سطح Lp(a) را کاهش دهد، اما این کاهش به کم شدن حوادث قلبی و عروقی منجر نشده است.
فلوریان کروننبرگ، متخصص اپیدمیولوژی ژنتیکی در دانشگاه پزشکی اینسبروک اتریش، می‌گوید: در حال حاضر صدها پرسش مطرح است.
نخستین موضوعی که متخصصان قلب و عروق می‌خواهند درباره آن اطلاعات بیشتری به دست آورند، مشخصات شرکت‌کنندگان در مطالعه Lp(a)HORIZON و داروهای دیگری است که آن‌ها مصرف می‌کردند.
این مطالعه که در دسامبر ۲۰۱۹ آغاز شد، ۸۳۲۳ نفر مبتلا به بیماری‌های قلبی و عروقی را دربر گرفت. تمام این افراد پیش‌تر دچار حمله قلبی یا سکته مغزی ایسکمیک شده بودند یا به بیماری شریان‌های محیطی مبتلا بودند؛ بیماری‌ای که در آن پلاک‌های عروقی جریان خون در دست‌ها یا پاها را محدود می‌کنند. طبق پروتکل مطالعه، شرکت‌کنندگان باید سایر عوامل خطر بیماری‌های قلبی و عروقی، به‌جز Lp(a) را به بهترین شکل ممکن کنترل می‌کردند.
به همین دلیل، آن‌ها داروهایی برای کنترل فشار خون، مدیریت دیابت و کاهش سطح LDL مصرف می‌کردند.
در واقع، به گفته نوردستگارد، سطح LDL کلسترول در شرکت‌کنندگان این مطالعه در مقایسه با بسیاری از آزمایش‌های بالینی تصادفی‌شده دیگر، از پایین‌ترین سطوح ثبت شده بود.
اگرچه مشخص است که Lp(a) مستقل از LDL یک عامل خطر برای حوادث قلبی و عروقی محسوب می‌شود، اما راجر بلومنتال، متخصص قلب در دانشگاه جانز هاپکینز در بالتیمور ایالت مریلند، احتمال دیگری را مطرح می‌کند.
او می‌گوید: ممکن است کاهش تهاجمی LDL به تنهایی بخش بزرگی از خطر مرتبط با Lp(a) را خنثی کرده باشد.
متخصصان همچنین می‌خواهند بدانند آیا در برخی زیرگروه‌های شرکت‌کنندگان، نشانه‌هایی از اثربخشی دارو وجود داشته است یا خیر؛ برای مثال، افرادی که بالاترین سطح Lp(a) را داشته‌اند یا مدت طولانی‌تری تحت درمان قرار گرفته‌اند.
تصلب شرایین فرایندی است که طی چندین دهه شکل می‌گیرد، اما شرکت‌کنندگان این مطالعه تنها برای چند سال، ماهانه تزریق پلاکارسن دریافت کردند.
بلومنتال می‌گوید: ممکن است چهار یا پنج سال برای مشاهده تاثیر این درمان کافی نبوده باشد.
همچنین این احتمال وجود دارد که درمان زمانی آغاز شده باشد که بیماری به مراحل پیشرفته رسیده و آسیب‌های ناشی از آن قبلا ایجاد شده بوده است.
آن ماری ناوار، متخصص قلب و عروق پیشگیرانه در مرکز پزشکی دانشگاه تگزاس ساوت‌وسترن در دالاس، می‌خواهد بداند آیا پلاکارسن در افرادی که داروهای پیشگیری از لخته شدن خون مصرف نمی‌کردند، نشانه‌هایی از اثربخشی داشته است یا خیر. برخی مطالعات نشان می‌دهند خطر ناشی از بالا بودن Lp(a) در افرادی که آسپرین مصرف می‌کنند، کمتر است.
او می‌گوید: نمی‌دانم در این مطالعه افراد زیادی وجود داشته‌اند که هیچ نوع داروی ضدپلاکت یا ضدانعقاد مصرف نکنند یا خیر، اما این گروه از افرادی هستند که می‌خواهم نتایج مربوط به آن‌ها را با دقت بررسی کنم.
ناوار همچنین می‌خواهد اطلاعات بیشتری درباره میزان پایبندی شرکت‌کنندگان به درمان به دست آورد. او می‌گوید: مطالعات فاز دوم پلاکارسن نشان می‌دهند که واکنش‌های محل تزریق و عوارض جانبی نسبتا زیادی وجود داشته است. از طرف دیگر، ما از افراد می‌خواهیم سال‌های طولانی در این آزمایش‌ها شرکت کنند و به درمان ادامه دهند.
ناوار، بلومنتال و بسیاری دیگر از متخصصان قلب و عروق منتظر انتشار اطلاعات بیشتر درباره این مطالعه هستند. با این حال، آن‌ها تأکید می‌کنند که نتایج منفی این آزمایش نباید توصیه به اندازه‌گیری سطح Lp(a) را تغییر دهد.
انجام این آزمایش به پزشکان امکان می‌دهد افرادی را که سطح بالایی از Lp(a) دارند، شناسایی کنند و برای کنترل بهتر سایر عوامل خطر بیماری‌های قلبی و عروقی در آن‌ها اقدام کنند.
مطالعه Lp(a)HORIZON نخستین آزمایش بالینی یک داروی کاهنده Lp(a) است که به پایان رسیده است. شکست این مطالعه لزوما به این معنا نیست که سایر آزمایش‌های در حال انجام نیز با شکست مواجه خواهند شد.
دو داروی تزریقی دیگر که اکنون در مرحله آزمایش بالینی قرار دارند، یعنی اولپاسیران (Olpasiran) از شرکت آمجن و لپودیسیران (Lepodisiran) از شرکت الای لیلی، از سازوکاری متفاوت با پلاکارسن استفاده می‌کنند و قدرت بیشتری در کاهش Lp(a) دارند. این داروها می‌توانند سطح این مولکول را بیش از ۹۰ درصد کاهش دهند. شرکت الای لیلی همچنین در حال آزمایش یک داروی خوراکی به نام مووالاپلین (Muvalaplin) است که سطح Lp(a) را تا ۸۵ درصد کاهش می‌دهد. هر یک از این مطالعات از نظر طراحی تفاوت‌هایی با یکدیگر دارند که ممکن است بر نتیجه نهایی آن‌ها نیز تاثیر بگذارد.
اودونوهو می‌گوید: اگر نتایج مطالعه HORIZON واقعا کاملا خنثی و بدون هیچ نشانه‌ای از اثربخشی باشد، ما به عنوان جامعه علمی باید دور هم جمع شویم و بفهمیم چه چیزی باعث شد بر اساس شواهد ژنتیکی به این نتیجه برسیم که این هدف درمانی می‌تواند موثر باشد.
او در ادامه می‌گوید: چنین نتیجه‌ای این پرسش را مطرح می‌کند که آیا اساسا می‌توان از داده‌های ژنتیکی برای پیش‌بینی اهداف درمانی موفق استفاده کرد یا خیر.
نظر شما