«ژن‌درمانی» معجزه‌ای برای درمان یک اختلال نادر مغزی
محققان برای اولین بار با استفاده از ژن‌درمانی، علائم بارز اختلال مرتبط با SYNGAP1 که یک بیماری ویرانگر است که تقریبا یک میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد، درموش‌ها معکوس کردند. این درمان فعالیت الکتریکی غیرطبیعی مغز را کاهش داده و الگوهای موج مغزی مرتبط با بسیاری از مشکلات این اختلال را اصلاح کرده است، که نشان‌دهنده پتانسیل یک مداخله واحد برای کاهش وابستگی به داروهای متعددی است که بیماران در حال حاضر به آنها نیاز دارند.
این مطالعه، نشان می‌دهد که انتقال یک کپی کاربردی از ژن SYNGAP1 از طریق یک ویروس اصلاح‌شده می‌تواند معیارهای کلیدی عملکرد مغز را در موش‌ها بازیابی کند، حتی اگر در مراحلی معادل اوایل کودکی در انسان تجویز شود. برخلاف درمان‌های مرسوم که صرفا علائم را مدیریت می‌کنند، این رویکرد علت اصلی ژنتیکی این اختلال را هدف قرار می‌دهد.
به نقل از اس‌اف، گروه تحقیقاتی موسسه علوم مغز آلن و شرکت داروسازی بایومارین گزارش دادند که این اولین نمایش موفقیت‌آمیز از مکمل ژن SYNGAP1 برای اختلالات مرتبط با SYNGAP1 با نجات چندوجهی فنوتیپ‌های صرعی و رفتاری است.
کودکانی که اختلالات مرتبط با SYNGAP1 دارند، با ناتوانی ذهنی، صرع شدید ، اختلالات حرکتی و مشکلات رفتاری مانند بیش‌فعالی و تکانشگری مواجه هستند. ژن SYNGAP1 دستورالعمل‌هایی برای ساخت پروتئینی حیاتی برای عملکرد صحیح سیناپس مغز فراهم می‌کند. هنگامی که یک نسخه از این ژن از بین رفته یا مختل شود، مغز به طور غیرطبیعی رشد می‌کند. درمان فعلی شامل داروهای متعدد برای کنترل تشنج و مدیریت رفتارها است، اما این درمان‌ها مشکل اساسی را برطرف نمی‌کنند و اغلب با عوارض جانبی قابل توجهی همراه هستند.
محققان، به رهبری بوآز لوی، با یک مانع مهم روبرو بودند: ژن SYNGAP1 برای قرار گرفتن در حامل تحویل استاندارد مورد استفاده برای ژن درمانی، بسیار بزرگ است. ویروس‌های مرتبط با آدنو (AAV) معمولا نمی‌توانند مواد ژنتیکی بزرگتر از ۴.۷ کیلوباز را بسته‌بندی کنند، اما ژن کامل SYNGAP1 حدود ۵.۱ کیلوباز اندازه دارد.
با وجود محدودیت‌های اندازه، دانشمندان با موفقیت یک وکتور ویروسی را مهندسی کردند که می‌توانست ژن کامل و کاربردی را به نورون‌های سراسر مغز منتقل کند. این گروه تصمیم گرفت ایزوفرم SYNGAP1-Aα1 را منتقل کند، یکی از چندین نسخه پروتئینی که نقش مهمی در فعالیت‌های رفتاری و مغزی ایفا می‌کند، به شمار می‌رود. امواج مغزی در موش‌های مبتلا به SYNGAP-1 به الگوهای طبیعی بازگشت.
وقتی محققان ژن‌درمانی خود را در موش‌های مدل اختلال مرتبط با SYNGAP1 آزمایش کردند، بهبودهای قابل توجهی را در چندین معیار عملکرد مغز مشاهده کردند. شاید قابل توجه‌ترین آنها تغییرات در الگوهای موج مغزی بود که هم در مدل‌های موش و هم در بیماران انسانی مبتلا به این بیماری عمیقا مختل شده است.
مغز نوسانات الکتریکی را در فرکانس‌های مختلف تولید می‌کند که هر کدام با عملکردهای شناختی خاصی مرتبط هستند. امواج دلتای آهسته در طول خواب عمیق غالب هستند، امواج تتا در طول شکل‌گیری حافظه ظاهر می‌شوند، امواج آلفا در طول استراحت در حالت بیداری ظاهر می‌شوند، امواج بتا با تفکر فعال همراه هستند و امواج گاما پردازش اطلاعات را در مناطق مختلف مغز تسهیل می‌کنند.
در موش‌های درمان نشده مبتلا به کمبود SYNGAP1، محققان افزایش فعالیت امواج آهسته و تتا را همراه با کاهش نوسانات آلفا، بتا و گاما مشاهده کردند. این الگوهای مختل شده با مشکلات یادگیری، حافظه، توجه و پردازش حسی مرتبط بوده‌اند.
پس از ژن درمانی، به ویژه در دوزهای متوسط و بالا، الگوهای امواج مغزی در تمام باندهای فرکانسی به حالت عادی بازگشتند. این درمان فعالیت بیش از حد امواج آهسته و تتا را کاهش داد و در عین حال نوسانات آلفا، بتا و گاما را به سطوح سالم بازگرداند. این تغییرات نشان دهنده بازیابی الگوهای فعالیت مغزی معمول‌تر در مناطق مختلف مغز است.
ژن درمانی همچنین ناهنجاری‌های رفتاری مشخصه این اختلال را معکوس کرد. موش‌های درمان نشده بیش‌فعالی نشان دادند و تقریبا دو برابر موش‌های سالم در آزمایش‌های میدان باز مسافت را طی کردند. آنها همچنین ترس از ارتفاع کمتری نشان دادند و رفتارهای ریسک‌پذیری بیشتری از خود نشان دادند و مرتبا بینی خود را از لبه سکوهای مرتفع بیرون کشیدند که رفتارهایی که مشابه تکانشگری و بی‌باکی مشاهده شده در بیماران انسانی است.
درمانی که در روز ۲۱ پس از تولد، تقریبا معادل اوایل دوران کودکی در انسان، تجویز شد، بیش‌فعالی را به صورت وابسته به دوز کاهش داد. در بالاترین دوزها، موش‌های تحت درمان مسافت‌هایی را طی کردند که با حیوانات سالم قابل مقایسه بود. این درمان همچنین رفتارهای ریسک‌پذیری را عادی کرد، به طوری که موش‌ها در سکوهای مرتفع احتیاط معمول‌تری نشان دادند. این بهبودهای رفتاری حتی زمانی که درمان تا پس از دوره اولیه پس از تولد به تعویق افتاد، پدیدار شد و این تصور را که مداخله باید بسیار زود انجام شود تا مؤثر باشد، به چالش کشید.
کاهش فعالیت الکتریکی غیرطبیعی مغز
یکی از خطرناک‌ترین جنبه‌های اختلالات مرتبط با SYNGAP1، فعالیت الکتریکی غیرطبیعی در مغز است. موش‌ها به‌طور مکرر دچار تخلیه‌های الکتریکی غیرطبیعی بین تشنج‌ها می‌شدند که به‌طور متوسط ۱۱۲ مورد در ساعت در ناحیه جداری بود. پس از ژن‌درمانی، این تعداد در دوزهای مؤثر به تنها هشت مورد در ساعت کاهش یافت که نشان‌دهنده حدود ۹۳ درصد کاهش است.
این جهش‌های بین تشنجی به عنوان عامل اختلال در فعالیت طبیعی مغز شناخته می‌شوند و با اختلال شناختی در بیماران صرع مرتبط هستند و کاهش آنها را به طور خاص معنادار می‌کنند. با این حال، این درمان به طور کامل از تشنج‌های عمومی خود به خودی در همه حیوانات جلوگیری نکرد. برخی از موش‌ها در هر گروه درمانی هنوز تشنج را تجربه می‌کردند، اگرچه این مطالعه حیوانات بسیار کمی داشت تا مشخص شود که آیا درمان فرکانس تشنج را تغییر داده است یا خیر.
گروه تحقیقاتی دو رویکرد مختلف تجویز را آزمایش کرد. تجویز به موش‌های تازه متولد شده در روز دوم پس از تولد و به موش‌های جوان در روز بیست و یکم. درمان نوزادان تنها اثربخشی جزئی را نشان داد و سطح پروتئین SynGAP را از ۰.۵۵ به ۰.۶۹ افزایش داد اما نتوانست علائم رفتاری را به طور قابل توجهی بهبود بخشد.
درمان نوجوانان، به ویژه در دوزهای بالاتر که سطح پروتئین SynGAP را به طور کامل به سطح طبیعی بازمی‌گرداند، موفقیت‌آمیزتر بود. این زمان‌بندی با سن معمول تشخیص در بیماران انسانی، تقریبا یک تا سه سالگی، مطابقت دارد و این یافته‌ها را به ویژه برای ترجمه بالینی مرتبط می‌کند. نتایج بهبود یافته با درمان نوجوانان احتمالا ناشی از توزیع ژن درمانی در سراسر مغز است که از طریق تزریق داخل وریدی و رسیدن سطح پروتئین به مقادیر طبیعی حاصل می‌شود.
حرکت به سمت آزمایش‌های انسانی
دوزهای مورد استفاده در درمان‌های موثر نوجوانان در محدوده‌ی ژن‌درمانی‌های تایید شده‌ی انسانی قرار می‌گیرند.
قبل از شروع آزمایش‌های انسانی، چندین سوال باقی مانده است. ایمنی طولانی‌مدت این درمان نیاز به ارزیابی دارد، از جمله نظارت بر هرگونه عوارض جانبی ناشی از انتقال ویروسی یا بیان بیش از حد پروتئین. محققان خاطرنشان کردند که به نظر می‌رسد سطح پروتئین حتی با افزایش دوزهای ژن درمانی به حالت ثابت می‌رسد، که نشان‌دهنده یک اثر سقف طبیعی است که ممکن است از بیان بیش از حد جلوگیری کند.
بهینه‌سازی اینکه کدام نورون‌های خاص باید ژن را دریافت کنند، می‌تواند نتایج را بیشتر بهبود بخشد. این دستاورد نقطه عطفی برای خانواده‌های تحت تأثیر اختلالات مرتبط با SYNGAP1 است. سال‌هاست که درمان به معنای مدیریت فهرست رو به رشدی از علائم با داروهای متعدد بوده است که هر کدام عوارض جانبی و محدودیت‌های خاص خود را به همراه دارند. ژن درمانی امکان پرداختن به علت اصلی را با یک درمان واحد ارائه می‌دهد و به طور بالقوه مسیر زندگی کودکان را اندکی پس از تشخیص تغییر می‌دهد، نه اینکه روند زوال را در طول دهه‌ها مدیریت کند.
نظر شما